Se denomina pubertad retrasada a la ausencia de cambios puberales en una edad 2 desviaciones estándar superior a la media para la población de referencia¹. En nuestro medio sería la ausencia de desarrollo mamario a los 13 años en las niñas y de volumen superior a 3 ml de los testes a los 14 años en los niños, independientemente de la aparición de vello en genitales o axilas, que es indicativa de actividad suprarrenal^2,3. Los niños con pubertad retrasada se encuentran en estadío prepuberal o 1 de Marschall y Tanner⁴. La activación de la pubertad se inicia en el hipotálamo: una compleja red neuronal induce la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que estimula la secreción de gonadotropina hipofisaria y, esta, la secreción de esteroides gonadales. Aunque hay descritas causas genéticas o epigenéticas que explican algunos casos de retraso puberal, todavía existen mecanismos desconocidos⁵.

El retraso puberal afecta al 3% de la población³ y tiene dos posibles orígenes: ausencia de actividad pulsátil en el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal que inicie la pubertad (hipogonadismo hipogonadotropo) o por una deficitaria secreción de esteroides sexuales, por defecto o ausencia gonadal (hipogonadismo hipergonadotropo)⁶. En la Tabla 1 se observan las frecuencias relativas de estos procesos.

Tabla 1. Frecuencia de las formas de retraso puberal, en relación con la totalidad de los casos de pubertad retrasada, con diferenciación por sexos^4,7

El objetivo es identificar aquellos síntomas de alerta que nos orienten a una posible etiología. Debe recoger información sobre^7,8:

• Sexo, edad, origen y raza. La probabilidad de retraso de la pubertad causado por el hipogonadismo orgánico aumenta exponencialmente a medida que aumenta la edad en que se mantiene la ausencia de desarrollo puberal⁹.
• Antecedentes personales: gestación, parto y eventos neonatales. Patrones y curva de crecimiento. Enfermedades previas (sistémicas, autoinmunes, endocrinológicas, digestivas o gonadales [orquitis urliana]) y sus tratamientos (radioterapia, quimioterapia, psicótropos). Cirugías: intervención por mal descenso testicular o torsión gonadal. Traumatismos craneales (afectación intracraneal) o abdominopélvicos (daño gonadal). Desarrollo psicomotor, capacidad olfativa y visual. Hábitos alimentarios y de ejercicio.
• Antecedentes familiares: consanguinidad de los padres. Historia familiar de retraso puberal, edad de estirón puberal paterno y de menarquia materna. Talla parental para cálculo de talla genética. Historia familiar de infertilidad, de anosmia y de patología autoinmune y endocrinológica.

• Peso, talla, velocidad de crecimiento, índice de masa corporal y proporciones corporales.
• Desarrollo puberal, mediante estadios de Tanner y medición del volumen testicular con orquidómetro de Prader. Signos de hipovirilización en los niños: criptorquidia, micropene, testes pequeños (hipogonadismo permanente). Ginecomastia (hipogonadismo hipergonadotropo).
• Rasgos faciales y corporales que puedan orientar hacia ciertos síndromes o patologías.
• Exploración de tiroides (bocio), abdomen y neurológica completa (patología intracraneal).
• Sentido del olfato.

Se deciden según la información aportada por la anamnesis y la exploración:

• La edad ósea (EO) es útil para el diagnóstico y el pronóstico¹².
• Analítica, indicada para descartar enfermedades que pueden condicionar el retraso puberal: hemograma, bioquímica básica (glucemia, perfil hepático, renal y férrico), velocidad de sedimentación globular, estudio de enfermedad celíaca y valoración endocrinológica [función tiroidea, prolactina, hormonas sexuales (estradiol en mujeres, testosterona en varones) y gonadotropinas (hormona folículoestimulante [FSH] y hormona luteinizante [LH]) y sistemático de orina⁶.
• Si se sospecha una determinada patología subyacente, se realizarán estudios orientados a la misma¹⁰. La ecografía puede ser útil en ciertos casos: ecografía testicular si hay anomalías genitales, maldescenso testicular o sospecha de patología testicular⁷; ecografía mamaria para diferenciar entre ginecomastia o desarrollo mamario puberal y adipomastia³; ecografía pélvica para valorar la existencia y desarrollo de genitales y gónadas (el volumen ovárico mayor de 2 ml y la longitud uterina mayor de 35 mm son indicadores de inicio puberal inminente)^2,3. La resonancia magnética cerebral está indicada en caso de clínica neurológica (patología orgánica intracraneal), de anosmia (valoración de bulbos olfatorios) y de hallazgos analíticos sugestivos de patología hipotálamo-hipofisaria, como disminución de tirotropina (TSH) o tiroxina libre (T4L) (sospecha de hipotiroidismo secundario o terciario) o hiperprolactinemia (prolactinoma)⁶.

Se debe a un fallo gonadal, puede ser congénito o adquirido³ (Tabla 4) y es más frecuente en el retraso puberal femenino que en el masculino:

Serán orientados según sospecha clínica y se realizarán, por su disponibilidad, en ámbito hospitalario:

• En el hhipo permanente estudio de todos los ejes adenohipofisarios para descartar deficiencias asociadas⁷.
• En el hipogonadismo hipergonadotróico (hHiper), estudio de cariotipo (síndromes de Klinefelter y Turner), y en los hipogonadismos con cariotipo normal, sean sindrómicos o no, se podrán realizar estudios moleculares⁷.

En el hipogonadismo, hipo- e hipergonadotropo, el tratamiento tiene beneficios metabólicos, óseos, sexuales (virilización/estrogenización y fertilidad) y psicológicos. Su objetivo es mimetizar la pubertad fisiológica y conseguir un óptimo crecimiento estatural y desarrollo psicosexual¹⁹. Posteriormente se realiza terapia hormonal sustitutiva de mantenimiento y, en los casos en que sea posible, para conseguir fertilidad^20,21. La inducción de pubertad se indica a partir de 11 años de EO en niñas y de 12 años de EO en niños, con dosis crecientes para conseguir un desarrollo puberal completo a los 3-4 años. Se realiza con dosis hormonales progresivamente crecientes, realizándose controles trimestrales o semestrales de desarrollo puberal y velocidad de crecimiento y un control anual de maduración ósea⁷.

Muy diversas situaciones y patologías pueden producir un déficit de gonadotropinas (Tabla 2). La precocidad, la gravedad y la duración de la enfermedad subyacente condicionan el grado de afectación del crecimiento y de la maduración. Aunque los mecanismos fisiopatológicos son múltiples, dependiendo de la patología y los tratamientos recibidos^1,7, la malnutrición es la causa más frecuente de hhipo transitorio. La malnutrición, además, puede deberse a patología psiquiátrica o a entrenamiento físico intensivo. También el estrés psíquico sin desnutrición puede originar un retraso puberal¹³. Tanto la prevención como la corrección del hhipo secundario se basan en la optimización del estado nutricional y en el tratamiento precoz de la patología causante.

Tabla 2. Etiología de hipogonadismo hipogonadotropo secundario transitorio¹⁰

Puede ser congénito o adquirido (Tabla 4) y presentarse aislado o asociado a otras deficiencias hormonales¹⁰.

• Los hhipo permanentes adquiridos son los más frecuentes y se producen por una lesión de la región hipotálamo-hipofisaria¹.
• El hhipo permanente congénito suele ser esporádico y se presenta clínicamente de forma diversa¹⁷. El síndrome de Kallman es el cuadro más conocido. Por defecto de la migración neuronal desde la placa olfatoria al hipotálamo se produce un déficit aislado de gonadotropinas, parcial o total. Puede asociar hiposmia o anosmia y otras alteraciones (sordera neurológica, defectos de línea media facial, acortamiento del cuarto metacarpiano y malformaciones cardiacas y renales¹³). En la resonancia magnética hay hipoplasia o aplasia de bulbos olfatorios en el 90% de los casos. El tratamiento más recomendado para el hhipo es la administración subcutánea e intermitente de gonadotropinas⁷. Además, existen síndromes que pueden asociar hhipo permanente: Prader-Willi, Noonan, Laurence-Moon-Biedl y CHARGE^7,18.

El diagnóstico diferencial entre retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo (RCCD) y el hhipo aislado sigue siendo difícil, pese a otras determinaciones hormonales (hormona antimülleriana, inhibina B) y test de estímulo, disponibles en ámbito hospitalario^14,15. En muchos casos solo la evolución clínica permitirá su diferenciación (Tabla 3), por lo que ante la duda entre ambas entidades es prudente realizar en primer lugar un periodo de observación entre 6 y 12 meses en espera del inicio de la pubertad. Según resulte la evolución durante dicho periodo, se decidirá la actitud más adecuada a seguir.

Tabla 3. Diagnóstico diferencial entre RCCD e hipogonadismo hipogonadotropo permanente^7,14,16,18

*Edad puberal hace referencia a la edad de pubertad normal para el sexo y la población de referencia.

Es una variante de crecimiento y desarrollo normal, que afecta al 2,5% de la población¹⁶. Por ausencia de secreción pulsátil de GnRh, no existe función del eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal que desencadena la pubertad. Se trata de un hipogonadismo hipogonadotropo transitorio y funcional, sin patología subyacente que lo cause. Se caracteriza por^6,10:

• Curva de crecimiento típica: velocidad de crecimiento normal los primeros 18 meses, disminuyendo hasta los 2-4 años, a partir de entonces se normaliza nuevamente, con exacerbación de la ralentización prepuberal fisiológica (aumenta la diferencia de talla respecto a los coetáneos) y estirón puberal tardío, cuando la mayor parte de la población de su edad alcanza su talla final.
• El inicio del desarrollo puberal se retrasa y se produce con una edad ósea de 11-13 años en niñas y 12-14 años en niños.
• Iniciada la pubertad, su evolución y el crecimiento somático siguen un ritmo normal.
• La mayoría de los pacientes alcanza la talla genética al finalizar el crecimiento, aunque un 15% no lo consigue por causas desconocidas.
• Existe una mejor correlación de talla y desarrollo puberal con la EO, retrasada 2-4 años, que con la cronológica (EC).
• En el 50% de los casos existen antecedentes familiares de RCCD, con un patrón de herencia autosómico dominante de penetrancia incompleta.

El RCCD se considera una variante de la normalidad y en muchos casos un adecuado control es suficiente porque el inicio puberal en el RCCD será espontáneo y el desarrollo evolucionará como una pubertad fisiológica, de inicio tardío.

Si el paciente no inicia el desarrollo puberal durante el periodo de observación establecido, debe ser derivado a la consulta de Endocrinología para su valoración. El tratamiento inductor de pubertad se indica tanto a los pacientes con hhipo como a los que presentan RCCD con repercusión psicológica por el retraso puberal¹⁴. Se inicia en niños a partir de 14 años de EC o 12 años de EO, y en niñas a partir de los 13 años de EC u 11-12 de EO. Se administra un tratamiento con esteroides sexuales (ésteres de testosterona en varones y estrógenos en mujeres) en ciclos de 3-6 meses⁷. Puede ser preciso repetir un ciclo de 3-6 meses de duración al doble de dosis. Durante los 6 meses siguientes a la suspensión, se valoran los signos clínicos y analíticos de pubertad espontánea; si esta no progresa espontáneamente, al igual que si no se inicia la pubertad pese a 12 meses de estimulación hormonal, se debe considerar un hipogonadismo hipogonadotropo permanente y proceder al estudio y tratamiento de este.